Dr. Fernando Moura, oncologista clínico do Centro de Oncologia do Hospital Israelita Albert Einstein, comenta sobre alguns estudos envolvendo câncer de pulmão metastático com mutação no gene KRAS G12C durante o Simpósio Virtual GBOT 2020.
O KRAS é o oncogene mais frequentemente mutado em cânceres e está presente em 25% dos tumores de pulmão. Em 2013, um estudo mostrou que o G12C é o alelo mutado mais comum nesses casos: o KRAS G12C foi encontrado em aproximadamente 13% dos cânceres de pulmão não–pequenas células (CPNPC) e 3% do câncer colorretal (CCR).
O sotorasibe (AMG510) é uma molécula altamente seletiva que bloqueia a proteína desencadeada pela mutação do gene KRAS SG12C de modo a conectá-la continuamente à guanesina difosfatase. Com a interrupção da sinalização, a cascata intracelular não funciona e, dessa maneira, não ocorre a proliferação celular.
O estudo CodeBreak100 avaliou o sotorasibe – primeiro inibidor específico e irreversível do KRAS SG12C – para o escalonamento da expansão de dose. Foram incluídos 59 pacientes com câncer de pulmão metastático: 35 (59,3%) eram mulheres, com mediana de idade de 68,0 anos (variação de 49 a 83), na maioria tabagistas ou ex-tabagistas. Os elegíveis apresentavam tumores com a mutação KRAS G12C e haviam recebido tratamento sistêmico prévio: 44 (74,6%) receberam ≥2 linhas anteriores de tratamento e 30 (50,8%) receberam ≥3 linhas anteriores. Um terço desses pacientes politratados tinham metástases no sistema nervoso central.
O objetivo primário do estudo foi a segurança do sotorasibe. A análise não revelou toxicidades limitantes da dose ou eventos adversos fatais relacionados ao tratamento. Cinco (8,5%) pacientes descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos de qualquer causa. O sotorasibe, portanto, forneceu perfil de segurança bastante aceitável e gerenciável.
Os principais objetivos secundários incluíram taxa de resposta objetiva (TRO; avaliada a cada seis semanas), taxa de controle da doença (TCD), duração de resposta (DDR) e sobrevida livre de progressão (SLP). A frequência do alelo mutante KRAS G12C e o nível de PD-L1 também foram avaliados. Os resultados mostraram, de acordo com o oncologista, taxa de resposta objetiva de 35,3% e taxa de controle de doença de 91,2% com o uso do sotorasibe.
Uma atualização dos dados foi apresentada na ESMO 2020 por David S. Hong, do MD Anderson Cancer Center: a mediana da duração de resposta foi de 10,9 meses, a duração da doença estável mediana foi de 4,0 meses e a sobrevida livre de progressão mediana foi de 6,3 meses. Ele lembra dos dados históricos da 2ª linha de tratamento, quando a mediana de SLP era de aproximadamente 4 meses.
Dr. Fernando Moura comenta que o benefício clínico era independente da carga mutacional analisada através do DNA circulante por biópsia líquida, da variância de frequência alélica, do perfil de comutação e do nível de expressão PD-L1.
Sobre o CodeBreak 100, portanto, o especialista resume que os pacientes com câncer de pulmão não-pequenas células politratados apresentaram respostas duradouras ao sotorasibe, com controle de doença de 88% ao tratamento isolado e SLP mediana de 6,9 meses, além de um perfil de segurança bastante aceitável e bem tolerado.
Sotorasibe está sendo estudado em fase 3 em uma comparação versus docetaxel – atual terapia padrão na população refratária à quimioterapia – e em outro estudo: o CodeBreak 101, que avalia a associação do sotorasibe com alguma outra estratégia, dependendo de outros fatores, como a comutação.
O médico conclui que provavelmente nesses próximos meses uma droga ou mais serão acrescentadas no rol de terapias-alvo moleculares e, desta vez, de maneira bastante consistente para a mutação KRAS na sua porção G12C.
Referências:
Ostrem, JM; Shokat, KM et al. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature, 2013; 503(7477):548-51.
D.S. Hong, et al. Durability of clinical benefit and biomarkers in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with AMG 510 (sotorasib). Abstract 1257O. ESMO 2020.
Hong, DS et al. KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors September 20, 2020
DOI: 10.1056/NEJMoa1917239
Jänne PA, Rybkin II, Spira AI, et al. KRYSTAL-1: activity and safety of adagrasib (MRTX849) in advanced/metastatic non–small-cell lung cancer (NSCLC) harboring KRAS G12C mutation. Presented at: 32nd EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Therapeutics; October 24-25, 2020; Virtual. Abstract LBA-03.
Johnson ML, Ou SHI, Rybkin II, et al. KRYSTAL-1: activity and safety of adagrasib (MRTX849) in patients with colorectal cancer (CRC) and other solid tumors harboring a KRAS G12C mutation. Presented at: 32nd EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Therapeutics; October 24-25, 2020; Virtual. Abstract LBA-04.