Medicina de precisão no câncer de pulmão: mutação KRAS 

Dr. Fernando Moura, oncologista clínico do Centro de Oncologia do Hospital Israelita Albert Einstein, comenta sobre alguns estudos envolvendo câncer de pulmão metastático com mutação no gene KRAS G12C durante o Simpósio Virtual GBOT 2020. 

O KRAS é o oncogene mais frequentemente mutado em cânceres e está presente em 25% dos tumores de pulmão. Em 2013, um estudo mostrou que o G12C é o alelo mutado mais comum nesses casos: o KRAS G12C foi encontrado em aproximadamente 13% dos cânceres de pulmão não–pequenas células (CPNPC) e 3% do câncer colorretal (CCR). 

O sotorasibe (AMG510) é uma molécula altamente seletiva que bloqueia a proteína desencadeada pela mutação do gene KRAS SG12C de modo a conectá-la continuamente à guanesina difosfatase. Com a interrupção da sinalização, a cascata intracelular não funciona e, dessa maneira, não ocorre a proliferação celular. 

O estudo CodeBreak100 avaliou o sotorasibe – primeiro inibidor específico e irreversível do KRAS SG12C – para o escalonamento da expansão de dose. Foram incluídos 59 pacientes com câncer de pulmão metastático: 35 (59,3%) eram mulheres, com mediana de idade de 68,0 anos (variação de 49 a 83), na maioria tabagistas ou ex-tabagistas. Os elegíveis apresentavam tumores com a mutação KRAS G12C e haviam recebido tratamento sistêmico prévio: 44 (74,6%) receberam ≥2 linhas anteriores de tratamento e 30 (50,8%) receberam ≥3 linhas anteriores. Um terço desses pacientes politratados tinham metástases no sistema nervoso central. 

O objetivo primário do estudo foi a segurança do sotorasibe. A análise não revelou toxicidades limitantes da dose ou eventos adversos fatais relacionados ao tratamento. Cinco (8,5%) pacientes descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos de qualquer causa. O sotorasibe, portanto, forneceu perfil de segurança bastante aceitável e gerenciável.  

Os principais objetivos secundários incluíram taxa de resposta objetiva (TRO; avaliada a cada seis semanas), taxa de controle da doença (TCD), duração de resposta (DDR) e sobrevida livre de progressão (SLP). A frequência do alelo mutante KRAS G12C e o nível de PD-L1 também foram avaliados. Os resultados mostraram, de acordo com o oncologista, taxa de resposta objetiva de 35,3% e taxa de controle de doença de 91,2% com o uso do sotorasibe. 

Uma atualização dos dados foi apresentada na ESMO 2020 por David S. Hong, do MD Anderson Cancer Center: a mediana da duração de resposta foi de 10,9 meses, a duração da doença estável mediana foi de 4,0 meses e a sobrevida livre de progressão mediana foi de 6,3 meses. Ele lembra dos dados históricos da 2ª linha de tratamento, quando a mediana de SLP era de aproximadamente 4 meses. 

Dr. Fernando Moura comenta que o benefício clínico era independente da carga mutacional analisada através do DNA circulante por biópsia líquida, da variância de frequência alélica, do perfil de comutação e do nível de expressão PD-L1. 

Sobre o CodeBreak 100, portanto, o especialista resume que os pacientes com câncer de pulmão não-pequenas células politratados apresentaram respostas duradouras ao sotorasibe, com controle de doença de 88% ao tratamento isolado e SLP mediana de 6,9 meses, além de um perfil de segurança bastante aceitável e bem tolerado. 

Sotorasibe está sendo estudado em fase 3 em uma comparação versus docetaxel – atual terapia padrão na população refratária à quimioterapia – e em outro estudo: o CodeBreak 101, que avalia a associação do sotorasibe com alguma outra estratégia, dependendo de outros fatores, como a comutação. 

O médico conclui que provavelmente nesses próximos meses uma droga ou mais serão acrescentadas no rol de terapias-alvo moleculares e, desta vez, de maneira bastante consistente para a mutação KRAS na sua porção G12C. 

Referências: 

Ostrem, JM; Shokat, KM et al. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature, 2013; 503(7477):548-51. 

D.S. Hong, et al. Durability of clinical benefit and biomarkers in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with AMG 510 (sotorasib). Abstract 1257O. ESMO 2020.  

Hong, DS et al. KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors September 20, 2020 

DOI: 10.1056/NEJMoa1917239 

Jänne PA, Rybkin II, Spira AI, et al. KRYSTAL-1: activity and safety of adagrasib (MRTX849) in advanced/metastatic non–small-cell lung cancer (NSCLC) harboring KRAS G12C mutation. Presented at: 32nd EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Therapeutics; October 24-25, 2020; Virtual. Abstract LBA-03. 

Johnson ML, Ou SHI, Rybkin II, et al. KRYSTAL-1: activity and safety of adagrasib (MRTX849) in patients with colorectal cancer (CRC) and other solid tumors harboring a KRAS G12C mutation. Presented at: 32nd EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Therapeutics; October 24-25, 2020; Virtual. Abstract LBA-04.